目前，隨著疫情防控措施逐步優(yōu)化，大多數(shù)人都經(jīng)歷了“陽(yáng)過(guò)”，切身感受到了體內(nèi)免疫細(xì)胞與新冠病毒撕殺的痛苦，免疫力強(qiáng)的年輕人抗過(guò)一周后就成功康復(fù)，但不少人好轉(zhuǎn)后依然沒(méi)有味覺(jué)和嗅覺(jué)，感到呼吸困難、過(guò)敏、認(rèn)知障礙、乏力、胸悶等后遺癥，后疫情時(shí)代新冠后遺癥的康復(fù)受到了廣泛關(guān)注。
新冠后遺癥成了全球公共衛(wèi)生問(wèn)題
世衛(wèi)組織2021年10月公布的官方定義中：新冠長(zhǎng)期癥狀，即常說(shuō)的新冠后遺癥，通常在感染新冠3個(gè)月后出現(xiàn)，它不會(huì)因?yàn)檗D(zhuǎn)陰而消失，癥狀至少要持續(xù)2個(gè)月以上。2022年8月6日，荷蘭格羅寧根大學(xué)的 Judith G M Rosmalen 教授在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上發(fā)表了題為：Persistence of somatic symptoms after COVID-19 in the Netherlands: an observational cohort study 的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)，每8名新冠肺炎幸存者中就會(huì)有1人出現(xiàn)“長(zhǎng)期新冠”癥狀。《自然》2021年發(fā)表了：More than 50 long-term effects of COVID-19: a systematic review and meta-analysis，文章指出有高達(dá)兩百余種復(fù)雜癥狀在新冠治愈后仍困擾患者。根據(jù)哈佛公共衛(wèi)生學(xué)院的一項(xiàng)研究，4萬(wàn)多名納入研究的患者涉及極度疲憊（58%）、頭痛（44%）、注意力障礙（27%）、脫發(fā)（25%）、呼吸障礙（24%）等50余種主要癥狀。
《EClinicalMedicine》上一篇“Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact”文章，“針對(duì)3762名長(zhǎng)期新冠患者”的研究就提到：綜合先前的研究、病例等各方數(shù)據(jù)，新冠后遺癥可能會(huì)涉及疲勞、腦霧、記憶力減退、關(guān)節(jié)疼痛、眩暈等203種癥狀，累及全身10個(gè)器官系統(tǒng)。
新冠病毒感染導(dǎo)致肺纖維化高發(fā)
肺部作為新冠病毒主要攻擊的器官之一，往往是后遺癥的“重災(zāi)區(qū)”， 嚴(yán)重炎癥風(fēng)景導(dǎo)致肺部出現(xiàn)炎性組織損傷，會(huì)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)破壞，“瘢痕組織”生長(zhǎng)，導(dǎo)致肺組織變硬，彈性差、氣體通過(guò)困難包，導(dǎo)致了患者長(zhǎng)期的呼吸困難。
《Nature Medicine 》2021年發(fā)表了：Post-acute COVID-19 syndrome，研究指出呼吸困難在 60～100 天的隨訪期內(nèi)的發(fā)生率為 42%～66%，有 6.6% 的患者因持續(xù)低氧血癥需要補(bǔ)充氧氣。患者出院后 3 個(gè)月評(píng)估發(fā)現(xiàn)約 25% 的輕度至中度病例存在纖維化，在重癥病例居多的隊(duì)列中，約 65％ 的康復(fù)者存在肺纖維化。
2021年8月28日，國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》刊發(fā)中日友好醫(yī)院曹彬教授的研究論文：1-year outcomes in hospital survivors with COVID-19: a longitudinal cohort study，顯示住院患者出院 1 年之后呼吸困難發(fā)生率仍高達(dá) 30%，55.1% 的患者存在至少一個(gè)異常 CT 表型。
根據(jù)2022年3月發(fā)表在《柳葉刀》上的論文，美國(guó)研究人員使用美國(guó)退伍軍人事務(wù)部的國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)建立了一個(gè)由 181280 名參與者組成的隊(duì)列，這些參與的退伍軍人均沒(méi)有糖尿病史，在 2020 年 3 月 1 日至 2021 年 9 月 30 日期間的 COVID-19 檢測(cè)呈陽(yáng)性，并在COVID-19感染后的30 天幸存下來(lái)。
經(jīng)過(guò)352天的隨訪發(fā)現(xiàn)，在COVID-19疾病的后期，COVID-19與糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。非住院新冠患者在感染后12個(gè)月時(shí)，每1000個(gè)人中就有8.28例糖尿病，即使是在接觸COVID-19之前糖尿病風(fēng)險(xiǎn)較低的人也表現(xiàn)出更高的風(fēng)險(xiǎn)。
● 新冠病毒感染直接導(dǎo)致的組織細(xì)胞損傷
研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒在肺部?jī)?nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，會(huì)對(duì)肺和呼吸道造成嚴(yán)重?fù)p害；在心血管系統(tǒng)內(nèi)，新冠病毒直接感染心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的凋亡和內(nèi)皮細(xì)胞損傷；在其他的組織和器官中，新冠病毒的感染，也會(huì)導(dǎo)致相關(guān)細(xì)胞的死亡，進(jìn)而影響器官的功能，誘發(fā)新冠后遺癥。
● 潛在的病毒庫(kù)或非傳染性新冠病毒片段引發(fā)慢性炎癥
很多研究在感染者的多種器官中檢測(cè)到了新冠病毒的存在，因此這些器官有可能成為新冠病毒的潛在「病毒庫(kù)」，新冠病毒部分核酸序列可以整合到人的基因組中，而且整合到人體基因組中的新冠病毒片段能夠正常轉(zhuǎn)錄，由于病毒庫(kù)或病毒片段的持續(xù)存在，引發(fā)的慢性炎癥造成了新冠后遺癥的發(fā)生。
● 新冠病毒導(dǎo)致免疫系統(tǒng)耗竭
當(dāng)免疫細(xì)胞被病毒抗原持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間刺激，就會(huì)出現(xiàn)功能障礙甚至耗竭。有研究發(fā)現(xiàn)，在重癥新冠患者體內(nèi)，細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）和自然殺傷細(xì)胞（NK）等抗病毒淋巴細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量明顯減少，功能耗竭。還有研究發(fā)現(xiàn)，在新冠感染期間，淋巴和骨髓細(xì)胞上很多免疫抑制受體表達(dá)水平上調(diào)。這種免疫抑制和免疫細(xì)胞的耗竭，可能會(huì)促進(jìn)新冠感染，進(jìn)而導(dǎo)致新冠后遺癥。
● 新冠病毒誘導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)
新冠病毒感染后免疫細(xì)胞都“殺瘋了”---導(dǎo)致細(xì)胞因子的過(guò)度產(chǎn)生和免疫細(xì)胞的過(guò)度激活，免疫耐受的打破導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生，在新冠病毒感染者中發(fā)現(xiàn)了多種自身免疫性疾病中的自身抗體，這些自身抗體對(duì)患者的病情有不同程度的影響。Pascolini等人檢測(cè)了33例新冠肺炎患者中抗核抗體(ANA)、抗胞漿中性粒細(xì)胞抗體(ANCA)和抗抗磷脂抗體(APL)。結(jié)果顯示，45%的患者至少一種自身抗體陽(yáng)性，自身抗體陽(yáng)性的患者往往預(yù)后較差，入院時(shí)呼吸頻率明顯較高。
新冠病毒感染還可通過(guò)分子模擬引發(fā)交叉反應(yīng)，導(dǎo)致患者產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)。有文獻(xiàn)報(bào)道SARS-CoV-2 S蛋白（spike glycoprotein）與人類至少26種以上蛋白質(zhì)存在多肽同源性，新冠病毒感染后，人體針對(duì)新冠病毒的免疫反應(yīng)可能會(huì)和自身蛋白質(zhì)（與病毒共享肽序列）發(fā)生交叉反應(yīng)，從而導(dǎo)致自身免疫性病理?yè)p傷發(fā)生。
干細(xì)胞技術(shù)助力新冠后遺癥的康復(fù)
新冠后遺癥形式多樣、機(jī)制復(fù)雜、作用廣泛、影響深遠(yuǎn)、發(fā)生率高，新冠后遺癥已然成為全球的公共衛(wèi)生隱患，如何預(yù)防與治療已經(jīng)成了當(dāng)前的焦點(diǎn)。
目前，接種疫苗是預(yù)防新冠后遺癥的重要策略，抗病毒治療降低進(jìn)展到重癥的風(fēng)險(xiǎn)有利于預(yù)防新冠后遺癥，間充質(zhì)干細(xì)胞前期已用于新冠重癥患者的治療，有效降低重癥患者的死亡率和后遺癥，干細(xì)胞是新冠后遺癥康復(fù)療法的一個(gè)重要探索方向。
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是一類具有自我更新及多向分化能力的原始細(xì)胞，在特定條件下，它能夠在體外分化成人體多種細(xì)胞，包括成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等，能夠很好的補(bǔ)充機(jī)體損傷的細(xì)胞，替代衰老及死亡的細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，是“炎癥終結(jié)者”，能通過(guò)旁分泌功能，和與免疫細(xì)胞相互作用的免疫效應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，最終促使炎癥反應(yīng)下調(diào)，減輕過(guò)激的免疫反應(yīng)。
針對(duì)新冠肺炎后遺癥，干細(xì)胞主要有兩大方面作用：
一是針對(duì)免疫過(guò)度激活，干細(xì)胞可以增強(qiáng)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能，抑制免疫系統(tǒng)過(guò)度激活，抑制炎癥反應(yīng)，與此同時(shí)還可以提高抗病毒能力；二是干細(xì)胞可以分化為多種細(xì)胞來(lái)替換死亡、沒(méi)有功能的細(xì)胞，改善微環(huán)境，促進(jìn)內(nèi)源性修復(fù)，修復(fù)肺部、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)等損傷。
2020年1月15日《Stem cells translational medicine》雜志上發(fā)表了一篇題名為《First-in-human high-cumulative dose stem cell therapy in idiopathic pulmonary fibrosis with rapid lung function decline》，文章公布了干細(xì)胞治療特發(fā)性肺纖維化伴肺功能快速下降的臨床研究結(jié)果，同安慰劑組相比，MSC治療組的FVC（用力肺活量）、DLCO（一氧化碳彌散量）、6MWTD（6分鐘步行距離測(cè)試距離）各項(xiàng)指標(biāo)相對(duì)于都有所提升。
2022年2月，中國(guó)科學(xué)院院士、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心感染病診療與研究中心主任、感染病醫(yī)學(xué)部主任王福生及其團(tuán)隊(duì)在《EBioMedicine》發(fā)表了：Human mesenchymal stem cells treatment for severe COVID-19: 1-year follow-up results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial，公布了使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSCs)回輸治療COVID-19重癥患者隨訪1年的結(jié)果：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞給藥對(duì)新冠肺炎患者肺部病變和癥狀的恢復(fù)具有長(zhǎng)期益處，且患者癥狀更輕和生活質(zhì)量更好，睡眠困難、日?；顒?dòng)和數(shù)字評(píng)定量表評(píng)分均得到顯著改善。
2022年多國(guó)學(xué)者聯(lián)合在《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表綜述：Shining the light on clinical application of mesenchymal stem cell therapy in autoimmune diseases ，探討了間充質(zhì)干細(xì)胞治療自身免疫性疾病的潛在機(jī)制，以及介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞在多種免疫性疾病中的有效性和可行性，這些疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、自身免疫性肝病以及干燥綜合癥等。目前國(guó)內(nèi)外多個(gè)治療GVHD、SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)入了臨床應(yīng)用和研究。
2022年5月3日，由解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科母義明教授和生物治療中心韓衛(wèi)東教授在《Stem Cells Research&Therapy》雜志上Efficacy and safety of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in Chinese adults with type 2 diabetes:a single-center, double-blinded, randomized, placebo-controlled phase II trial,公布了一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病II期臨床研究結(jié)果。
治療所用的細(xì)胞是來(lái)自臍帶中提取的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs），傳代四次，符合資格標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分配接受三次靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(100mL)或相同體積外觀的安慰劑，回輸細(xì)胞臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)為1×10^6/kg，每次間隔4周。
結(jié)果顯示，通過(guò)靜脈輸注給予臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是一種安全有效的方法，可以減少外源性胰島素需求，緩解II型糖尿病患者的胰島素抵抗。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植是II型糖尿病的潛在治療選擇。
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?目前，臨床上在繼續(xù)探索新冠后遺癥的機(jī)制，深入了解新冠后遺癥的成因，開(kāi)展多種治療新冠后遺癥的療法探索，干細(xì)胞療法從治療新冠轉(zhuǎn)向干預(yù)長(zhǎng)期新冠癥狀的研究，在全球科學(xué)家的共同努力下，相信干細(xì)胞療法將為飽受新冠后遺癥折磨的患者帶來(lái)康復(fù)的希望。[1]. Liu YH, Chen Y, Wang QH, et al. One-Year Trajectory of Cognitive Changes in Older Survivors of COVID-19 in Wuhan, China: A Longitudinal Cohort Study. JAMA Neurol. 2022;
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